Actualización  sobre     Diabetes   tipo II

Presentación de un caso

Se presenta a la consulta un hombre de 39 años con diabetes mellitus tipo 2 diagnosticada 2 años atrás. No ha presentado complicaciones microvasculares ni macrovasculares. Su madre y hermano mayor son diabéticos. Al examen se constata un peso de 99.8 kg, con un índice de masa corporal (IMC) de 37; su presión arterial es 125/85 mm Hg. El nivel de hemoglobina glucosilada (HbA1C) es 8.9%, la creatinina sérica es 1,0 mg/dl, colesterol-LDL es 88 mg/dl, el colesterol HDL 45 mg/dl y, la trigliceridemia 130 mg/dl; sin microalbuminuria. Está medicado con metformina (500 mg 2 veces por día), glipizida (5 mg 2 veces por día), simvastatina (20 mg diarios) y, lisinopril (10 mg diarios). ¿Qué se recomienda para mejorar su control glucémico?

Problema clínico

En Estados Unidos, la diabetes tipo 2 es la causa principal de ceguera, amputación no traumática de los miembros inferiores y enfermedad renal crónica. Es una causa importante de enfermedad cardiovascular llevando a la muerte temprana. De acuerdo con los Centers for Disease Control and Prevention, el número de personas con diabetes tipo 2 en Estados Unidos se triplicará hacia 2.050 desde la cifra estimada actual de 26 millones. La creciente incidencia de diabetes tipo 2 es mayormente atribuida a las modificaciones del estilo de vida (tipo de dieta y nivel de actividad física). El problema es global, afecta tanto al mundo desarrollado como a las sociedades de bajos ingresos, tiene efectos adversos importantes sobre la salud y la expectativa de vida y genera elevados costos públicos. Comúnmente, las anormalidades metabólicas asociadas incluyen la hipertensión, la dislipidemia, la inflamación, la hipercoagulación y la disfunción endotelial.

La diabetes tipo 2 es una enfermedad metabólica progresiva e incompletamente conocida, definida por la presencia de hiperglucemia crónica. Aunque la resistencia a algunas acciones de la insulina y la inadecuada secreción de insulina para un estado metabólico dado son las anormalidades más importantes, hay otros factores que contribuyen al estado hiperglucémico. La resistencia a la insulina está típicamente presente durante algunos años antes del diagnóstico, y se manifiesta por la menor estimulación del transporte de glucosa en los tejidos muscular y adiposo y la inadecuada supresión de la producción hepática de glucosa en respuesta a la insulina. Sin embargo, la euglucemia se mantiene mientras la secreción de las células β es supere a la cantidad de insulina. Con el tiempo, los niveles de insulina declinan debido a la disminución tanto del número de células β como de su capacidad secretora. Los estudios longitudinales de los indios Pima y otras poblaciones han mostrado una disminución ≥50% de la función máxima de las células β en el momento del diagnóstico.

Se produce la supresión postprandial anormal del glucagón, la Insuficiencia de las células β mediada por factores genéticos y la exposición a los niveles crónicamente elevados de la glucosa sanguínea (glucotoxicidad) y los ácidos grasos (lipotoxicidad). A mayor edad, las fibrillas amiloides de los islotes y la elevada tasa de secreción de insulina también tienen su participación en la fisiopatología de la enfermedad. La mayoría de las anormalidades genéticas que han sido identificadas en los pacientes con diabetes tipo 2 están relacionadas con la función de las células β.

De acuerdo con la American Diabetes Association, el diagnóstico de diabetes tipo 2 se basa en el nivel de HbA1c ≥6,5%, una glucemia en ayunas ≥126 mg/dl o, una pruebas de tolerancia oral a la glucosa anormal con una glucemia 2 horas posprandial ≥200 mg/dl. El diagnóstico también puede ser establecido por los síntomas clásicos de la hiperglucemia y una glucemia al azar ≥200 mg/dl. El resultado de la prueba requiere confirmación con el uso de aquellos criterios, a menos que el diagnóstico sea obvio por la presentación de los síntomas.

Estrategias y evidencias

Objetivos del control glucémico y valores límites de la HbA1C

El objetivo principal del manejo glucémico es minimizar las complicaciones a largo plazo evitando al mismo tiempo los eventos hipoglucémicos graves. Los resultados de grandes estudios aleatorizados con pacientes con diagnóstico reciente de diabetes tipo 2 o de diabetes tipo 2 ya establecida muestran que el buen control glucémico retarda el comienzo o enlentece la progresión de las complicaciones microvasculares, la nefropatía, la retinopatía y la neuropatía.  El seguimiento prolongado de los pacientes con diabetes tipo 2 de reciente diagnóstico enrolados en el U.K. Prospective Diabetes Study mostró que los pacientes que fueron inicialmente asignados al azar el manejo glucémico intensivo, el riesgo de eventos cardiovasculares 10 años después de finalizado el estudio se redujo comparados con los pacientes que siguieron el tratamiento convencional (promedio de HbA1C 7,0% vs. 7,9%). Los resultados de 3 estudios de pacientes mayores con diabetes tipo 2 establecida y antecedentes de factores de riesgo de enfermedad cardiovascular no mostraron una reducción en la mortalidad total o la mortalidad relacionada con eventos cardiovasculares asociada al descenso intensivo de la glucemia hasta valores cercanos a los normales con el uso de múltiples agentes hipoglucemiantes, comparados con el control glucémico estándar; uno de los estudios mostró mayor mortalidad. En general, el control glucémico intenisivo se asoció con mayores tasas de hipoglucemia y ganancia de peso. Por lo tanto, se deben balancear los beneficios microvaculares derivados del control intensivo de la glucemia con los riesgos que entraña dicha modalidad terapéutica.

El primer paso en el manejo del control de la glucosa es un objetivo de glucemia glucémico adecuado para cada paciente. Las recomendaciones especifican una HbA1C ≤7,0%. Sin embargo, la adecuación de estos objetivos varía según las características clínicas y los factores psicosociales, como así la capacidad del paciente para el autocuidado y los sistemas de apoyo en el hogar. El control glucémico intensivo requiere a menudo un mayor número y dosis de medicamentos, lo que da como resultado un aumento de los costos y los eventos adversos.

En general, en los pacientes con diabetes tipo 2 recientemente diagnosticada y con pocas complicaciones o ninguna (especialmente los pacientes más jóvenes) se puede aspirar a un objetivo glucémico casi normal destinado a la prevención de las complicaciones durante muchos años de vida. En cambio, en las personas mayores con enfermedades cardiovasculares o factores de riesgo de enfermedad cardiovascular múltiples, son apropiados los niveles objetivo más elevados.

Consideraciones generales del tratamiento

Siempre que sea posible, los pacientes deben participar en la decisión con respecto al objetivo glucémico  y deben ser informados que los objetivos pueden requerir un ajuste en el tiempo por el cambio de factores clínicos o personales, tales como la experiencia del paciente y la aceptación del automonitoreo frecuente de la glucemia y su capacidad para identificar y prevenir los episodios de hipoglucemia. En general, el nivel de HbA1C debe ser medido por lo menos 2 veces al año.

El mantenimiento a largo plazo del control glucémico debería idealmente incluir un enfoque multidisciplinario, que incluya el consejo nutricional y las visitas de una enfermera especializada en diabetes o un educador en diabetes certificado o ambos. Son de utilidad los programas educativos que potencian la participación de los pacientes en su manejo diario de la glucemia como así la educación de los prestadores de salud. Hay datos de que el uso de las telecomunicaciones y la información a través de los sistemas de informática son útiles.

Modificaciones del estilo de vida

La pérdida de peso y el ejercicio son importantes para mejorar el control glucémico. La American Diabetes Association recomienda una dieta balanceada rica en fibras aportadas por granos enteros y legumbres; hipograsa, con menos del 7% de grasas saturadas; hipocalórica, y evitando en lo posible los alimentos con un alto índice glucémico. Para el control glucémico, el ejercicio tiene un efecto aditivo cuando se combina con la restricción calórica. Se debe recomendar un ejercicio aeróbico moderado de intensidad moderada, al menos de 150 minutos por semana.

Tratamiento farmacológico

Los medicamentos disponibles para el manejo de la glucemia en los diabéticos tipo 2 tienen habitualmente efectos sobre el nivel de la HbA1C, cuyas principales ventajas y desventajas se resumen a continuación. Las opciones terapéuticas se han ampliado enormemente en las dos últimas décadas. Los agentes disponibles para reducir la glucemia actúan por diferentes mecanismos.

Tabla 1.

Agentes que mejoran la sensibilidad a la insulina
La metformina es la piedra angular del tratamiento de la diabetes tipo 2. Mediante la estimulación de la proteíncinasa activada por el AMP, la metformina reduce la producción de glucosa hepática. No produce aumento de peso y puede provocar un ligero adelgazamiento; rara vez causa hipoglucemia; pueden ocurrir efectos secundarios gastrointestinales, especialmente cuando se inicia el tratamiento con dosis mayores.

Tiazolidinadionas (pioglitazona y rosiglitazona)
Son activadoras del receptor ƴ activado por el proliferador del peroxisoma que mejoran la sensibilidad a la insulina en los tejidos periféricos y reduce la producción hepática de glucosa. A pesar de que un ensayo aleatorizado mostró que la rosiglitazona, en comparación con la metformina o una sulfonilurea como la única terapia inicial, mantiene el control de la glucemia durante un largo período, el uso de la rosiglitazona está muy restringido en Estados Unidos  (y se suspendió en Europa) debido a la preocupación por un aumento del riesgo de infarto miocardio, el cual se basó principalmente en un metaanálisis de estudios de observación. En los estudios aleatorizados, la pioglitazona se asoció con mejores resultados respecto de las enfermedades cardiovasculares secundarias complejas pero también aumentó el riesgo de edema e insuficiencia cardíaca.

Agentes que aumentan niveles de la insulina circulante
La insulina es el agente más potente para reducir la glucemia. Mediante la activación de los receptores de membrana plasmática estimula la recaptación la glucosa por los tejidos sensibles y disminuye la gluconeogénesis hepática. El uso de insulina provoca aumento de peso y puede causar hipoglucemias graves. La insulina existe en formulaciones de acción prolongada (basal), acción corta y rápida y combinadas.

Las sulfonilureas (por ej., La glipizida) estimulan la liberación de insulina por el cierre de los canales de potasio específicos en las células β. Su uso se asocia con aumento de peso e hipoglucemia. Las meglitinidas (por ej., la repaglinida) tienen acciones similares a las de las sulfonilureas, pero su acción es de corta duración (horas) y son más eficaces antes de comer.

La Food and Drug Administration  (FDA) ha aprobado el uso de agentes que aumentan la actividad o los niveles del péptido 1 símil glucagón (GLP-1) y estimulan la secreción de insulina (en forma dependiente de la glucosa) mientras que inhiben la secreción del glucagón. Los agonistas de la secreción de glucagón (por ej., la exenatida y la liraglutida)  son agentes inyectables estructuralmente similares al GLP-1 endógeno y en muchos tejidos activan los receptores del GLP-1. Otros efectos son el retardo del vaciamiento gástrico y la supresión del apetito, resultando típicamente en una pérdida de peso de aproximadamente 2 a 4 kg. Los inhibidores de la dipeptidil peptidasa IV (DPP-IV) (por ej., la sitagliptina) son agentes orales que inhiben la degradación del GLP-1 y el resultado es una modesta elevación de la circulación de los niveles de GLP-1; no afecta el peso. Cualquier clase de agente puede causar hipoglucemia si se usa con insulina o sulfonilureas. Se desconoce su seguridad a largo plazo (incluyendo su potencial para causar pancreatitis), como así sus efectos sobre el riesgo de enfermedades cardiovasculares.

Otros agentes
Otros agentes aprobados por la FDA se utilizan con menos frecuencia debido a que disminuyen poco los niveles de HbA1C (por lo general, aproximadamente 0,6%) y, en algunos casos por los efectos secundarios. Los inhibidores de la α-glucosidasa (por ej., la acarbosa) interfieren con la digestión de los polímeros de glucosa, disminuyendo así la absorción de carbohidratos; su uso se ve limitado por una elevada frecuencia de efectos secundarios gastrointestinales. El colesevelam es un fijador de ácidos biliares que reduce la producción hepática de glucosa y aumenta los niveles de incretina, pero por mecanismos desconocidos; también reduce los niveles de colesterol LDL. La bromocriptina, agonista de la dopamina, activa los receptores de la dopamina D2 y aumenta la sensibilidad a la insulina por mecanismos que se desconocen; la FDA ha aprobado una forma de liberación rápida para esta indicación. La pramlintida, una amilina mimética, es un agente inyectable que estimula los receptores de amilina. Suprime la secreción de glucagón, retrasa el vaciamiento gástrico y disminuye el apetito.

Estrategias para la Implementación

De las diversas estrategias de control de la glucemia, la preferida es la modificación del estilo de vida y la administración de metformina, que tienen una rentabilidad efectiva. Los pacientes con niveles crónicamente elevados de HbA1C (aproximadamente 9,0%) probablemente no tendrán un control glucémico adecuado con metformina sola, pero en los pacientes con hiperglucemia clínicamente significativa (glucemia> 300 mg/dl, HbA1C >10%) habrá que considerar el inicio de la terapia con insulina. Si no se puede utilizar monoterapia con metformina, es posible recurrir a otros agentes orales (por ej., una sulfonilurea, un inhibidor de la DPP-IV, o la pioglitazona) o, un agonista de los receptores del GLP-1. Con el tiempo, para mantener el control glucémico se van necesitando medicamentos adicionales. Una estrategia lógica es considerar el mecanismo de acción de los agentes complementarios. Las combinaciones efectivas para el control de la glucemia son la metformina más otro agente oral, un agonista de los receptores del GLP-1 o la insulina de acción prolongada. Sin embargo, falta evidencia contundente para poyar el uso de un agente sobre otro.

Tal vez debido a la renuencia de los pacientes  y los médicos, generalmente la insulina es se agrega mucho más tardar de lo que está médicamente indicado. La reciente introducción de dispositivos de lapiceras descartables puede hacer más aceptable el tratamiento insulínico por parte de los pacientes. La iniciación de la terapia con insulina con una sola dosis de insulina basal (de acción prolongada), preferentemente a la hora de acostarse (a partir de aproximadamente 10 unidades, aumentando 2 a 3 unidades cada varios días) puede reducir el nivel de HbA1C entre 1,5 y 2,0% o más. Si el control glucémico no se logra con esta insulina se puede agregar insulina de acción rápida en la comida más abundante. También se puede considerar la insulina "bifásica" premezclada, administrada generalmente antes del desayuno y de la cena, o la insulina de acción rápida basal más el tratamiento con insulina antes de una comida. El descenso de la HbA1c se obtiene con el la insulina bifásica o los regímenes con bolo de insulina basal pero a expensas de una mayor probabilidad de hipoglucemia y ganancia de peso.

Abordajes quirúrgicos para el control glucémico

Los estudios de observación a largo plazo mostraron que los pacientes sometidos a cirugía bariátrica (banda gástrica ajustable por vía laparoscópica o el bypass gástrico Roux-en-Y) tuvieron una mejoría considerable del control glucémico, asociada a la reducción de los factores de riesgo y enfermedades cardiovasculares, en comparación con los pacientes obesos no sometidos a dicha cirugía. En particular, los beneficios se han observado en las personas muy obesas, con una duración menor de la diabetes de tipo 2 y en asociación con los procedimientos que limitan la superficie de absorción (bypass quirúrgico). La cirugía bariátrica es cada vez más utilizada en los pacientes con diabetes tipo 2 obesos, pero no en los que padecen obesidad mórbida. Los resultados de dos ensayos aleatorizados recientemente publicados de cirugía bariátrica en pacientes con diabetes tipo 2  (uno de los cuales incluyó pacientes con un IMC <35) mostraron una mejoría significativa en la glucemia durante el seguimiento posoperatorio de 1 a 2 años. En algunos pacientes, la pérdida de peso es mínima y puede no ser sostenida; los datos sobre los efectos a largo plazo de estos procedimientos son insuficientes.

Áreas de Incertidumbre

La causa o las causas subyacentes de la enfermedad cardiovascular acelerada en la diabetes tipo 2 y los efectos en el control de la glucemia en este proceso siguen sin ser comprendidos por completo. Mientras que es evidente que el control intensivo de la glucemia reduce el riesgo de complicaciones microvasculares, sus efectos (medidos por el nivel de HbA1c, un marcador indirecto) sobre los resultados de la enfermedad cardiovascular son menos ciertos. Es necesario tener una mejor comprensión de los factores que subyacen en las grandes variaciones de la resistencia a la insulina y el número y función de las células β pancreáticas en las personas sanas, con el fin de desarrollar estrategias para prevenir y tratar la diabetes tipo 2; se carece de datos sobre tratamientos de conservación de la función de las células β. Aunque existe un acuerdo general sobre el uso de la metformina como fármaco de primera línea en la mayoría de los pacientes con diabetes tipo 2, falta evidencia sobre la mayoría de los agentes de elección de segunda línea apropiados.  Los dispositivos tales como los sistemas de monitoreo continuo de la glucosa (para determinar los patrones glucémicos durante un período de pocos días) y las bombas de insulina se utilizan cada vez con mayor frecuencia en los pacientes con diabetes tipo 2 que requieren insulina, pero se carece de datos sobre los beneficios y riesgos de estos dispositivos. Los mecanismos que subyacen al impresionante efecto de la cirugía bariátrica sobre el control de la glucemia requieren más investigación. Por último, todavía falta establecer la seguridad a largo plazo de los agonistas de los receptores del GLP-1, los inhibidores de la DPP-IV y otros agentes nuevos, y sus efectos sobre las complicaciones diabéticas, incluyendo las enfermedades cardiovasculares.

Recomendaciones

La American Diabetes Association, la European Association for the Study of Diabetes y otras organizaciones han publicado guías para el control de la glucemia en los pacientes con diabetes tipo 2. Todos estos documentos especifican que los objetivos glucémicos deben ser personalizados (poniendo  énfasis en los factores psicosociales particulares al establecer los objetivos), fomentando las modificaciones del estilo de vida y el uso de metformina como terapia de primera línea, aunque  difieren en las recomendaciones subsiguientes. La American Diabetes Association y la European Association for the Study of Diabetes recomiendan que los pacientes que no tienen un buen control glucémico modificando el estilo de vida y tratados con metformina reciban terapias bien validadas, incluyendo las sulfonilureas o la insulina basal, seguidas de un tratamiento insulínico más intensivo, cuando sea necesario.

Conclusiones y recomendaciones

El paciente presentado en este artículo es relativamente joven y tiene una diabetes tipo 2 de reciente diagnóstico, con un inadecuado control glucémico e historia familiar de diabetes tipo 2 y enfermedad cardiovascular. El objetivo terapéutico principal debe ser prevenir la enfermedad micro y macrovascular por muchos años, dada su prolongada expectativa de vida. La presión arterial y los niveles de lípidos están bien controlados y se podría evaluar junto con él los beneficios del control glucémico y su capacidad y voluntad para el automonitoreo de la glucemia. En ausencia contraindicaciones para poner como objetivo una glucemia normal o casi normal, el autor recomendó un objetivo de HbA1c de 6,0 a 6,5% (en el caso que pueda ser implementado con seguridad). También se podría recomendar, dice, un programa de ejercicios (preferentemente de 150 minutos semanales) y seguir una dieta hipograsa, hipohidrocarbonada, hiposódica y rica en fibras, tratando de conseguir un adelgazamiento gradual (unos 4,5 a 6., kg en el siguiente año). Se podría aumentar la dosis de metformina a 2.000 mg/día y recomendar ejercicios. Si este abordaje no es efectivo, es posible disminuir o suspender la glipizida. Si la HbA1C permanece elevada, es imposible que el agregado de otro agente oral la disminuya desde el 9% hasta un nivel casi normal. Aunque los datos actuales son insuficientes para ayudar a la elección más apropiada entre las terapias adicionales, el autor recomienda agregar insulina de acción prolongada antes de acostarse o un agonista de los receptores de GLP-1.

Aunque algunos médicos decidirían suspender la glipizida, el autor prefirió continuarla, al menos inicuamente. La insulina basal es efectiva y menos costosa, pero se asocia con hipoglucemia y ganancia de peso. Los agonistas de los receptores del GLP-1 tienen la ventaja de provocar pérdida de peso en la mayoría de los pacientes. Raramente causan hipoglucemia pero son más caros que la insulina basal, y no hay datos sobre su seguridad a largo plazo.